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艾滋病功能性治愈的临床试验新进展

发布日期:2020-09-12

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前言

尽管抗逆转录病毒疗法(ART)可以有效抑制HIV病毒,但不能治愈艾滋病(AIDS)。艾滋病的功能性治疗要求停止ART后患者体内的HIV-1 RNA长时间低于检测的下限,并且CD4 + T淋巴细胞的数量和人体的免疫功能保持正常。这一直是全球研究的热点和难点。近年来,艾滋病功能治疗在HIV-1贮库活化和去除,免疫治疗,干细胞移植和基因编辑等临床试验中取得了长足进展。

1. HIV-1病毒库的激活和清除

原理是使用潜伏激活药物(LRA)激活潜伏HIV-1。免疫监视系统通过细胞毒性T淋巴细胞反应或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性识别并消除HIV-1表达。细胞杀死它并加速病毒库的清除。但是,没有清晰有效的LRA。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的代表药物伏立诺他(SAHA),罗米地辛(RMD)和帕比瑞他(PNB)已全部进入II期临床试验,证实它们可以有效激活潜在的HIV -1,但效果不明显。进入II期临床试验后令人满意。

在动物实验中,西酰胺和三氧化二砷可以有效地激活储层中的病毒,目前正在进行临床研究。

蛋白酶C(PKC)激动剂可以激活PKC信号通路艾滋病试纸,从而激活核因子κb和激活蛋白1,从而激活潜在的HIV-1。

目前,小分子PKC激动剂,如抑菌素和炔诺醇B。其中炔诺醇B的毒性较小,并且具有很强的潜在活化作用。 TLR7激动剂GS-9620可以激活猴子以及潜伏病毒中的CD4 + T淋巴细胞和NK细胞,但尚未得到临床应用的证实。

已证明艾克索米在体外条件下可诱导患者来源的CD4 + T淋巴细胞凋亡,并降低病毒DNA负荷。它被认为是减少感染细胞数量的有效候选药物。 I期临床试验。

2.免疫治疗

免疫疗法包括免疫细胞再输注,广谱中和抗体和治疗性疫苗。它可以单独用于消除病毒库,也可以与LRA结合使用以在杀灭前激活潜在的HIV-1。

①嵌合抗原受体(CAR)T细胞是表达CAR的工程化T细胞,用于识别和杀死靶细胞。第二代CAR-T研究表明,在感染HIV-1的人类小鼠和感染SIV的猪尾猕猴中,慢病毒介导的自体CD34 + T淋巴细胞的过继转移疗法可达到相对满意的效果。 CAR可以安全地植入骨髓中,能够顺利成熟并成为全身功能性免疫细胞。目前艾滋病功能性治愈研究,在网站上注册的针对HIV-1的CAR-T细胞疗法临床试验很少。目前,只有2个注册可以招募受试者,具体疗效尚未见报道。

②针对CD4 + T淋巴细胞经典结合位点的广谱中和抗体VRC0 1、 3BNC117已完成1期临床研究,证实其在感染和未感染人群中均具有良好的耐受性,而3BNC117在体内也显示出良好的抗病毒活性。在2018年,E等。探索了CD4特异性抗体依巴珠单抗联合抗病毒治疗对具有多重耐药性的HIV-1感染的患者具有更好的治疗效果(第三阶段)。但是,研究发现,当单独使用伊巴珠单抗时,耐药性可能会逐渐增加。 Wang等人最近进行的UB-421 II期临床研究。发现在停药后转位控制良好的患者中,用于长期抗病毒治疗的单一药物在研究期间保持了良好的病毒学应答防艾网,并且CD4 + T淋巴细胞计数稳定,但是很可能也是抵抗的风险。

③到目前为止,已将六种HIV-1疫苗概念应用于人类以评估其有效性。 VAX00 3、 DNA / rAD5的两项临床2b试验未显示疗效。 RV144疫苗的有效率约为30%,接种疫苗不会影响HIV感染者的病毒载量CD4 +计数,并且保护作用温和。

根据目前的研究结果,单一的免疫疗法仍然无效,甚至可能出现耐药性。短期内联合应用似乎取得了良好的效果,但长期效果尚不确定。

3.干细胞移植

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干细胞移植是用于AIDS患者的造血干细胞移植(HSCT),希望供体的干细胞将继续产生正常的T淋巴细胞,并且移植物抗宿主反应可能有助于清除病毒水库。

著名的“伦敦患者”接受了来自CCR5△32纯合突变体供体的骨髓干细胞移植。停止抗逆转录病毒治疗后,不仅可以治愈淋巴瘤,而且可以抑制HIV-1病毒。据报道艾滋病症状,这名“伦敦患者”是继“柏林患者”之后观察到的最长的HIV缓解:外周血HIV-1 RNA低于检测的下限,并且HIV-1 DNA含量迅速下降。免疫印迹表明CD4 + T淋巴细胞不表达CCR5。体外检测表明CD4 + T淋巴细胞对HIV-1的CCR5热带病毒株有抗性,但对HIV-1的CXCR4热带病毒株仍然敏感;移植后,HIV-1特异性抗体的Western印迹呈阳性艾滋病功能性治愈研究,p24 / p31条带缺失,HIV-1特异性抗体的亲和力下降到与移植后“柏林患者”相当的水平。但是,患者的艾滋病是否能够治愈,仍需要进一步观察。

尽管HSCT在治疗艾滋病方面取得了良好的成果,但其推广极为困难。首先,由于成本高和移植的风险,该策略要求HIV-1感染的血液系统疾病患者值得进行骨髓移植。其次,骨髓供体不仅必须具有相应的基因缺失,而且还需要与受体相互作用。匹配匹配,同时满足这两个条件的可能性非常低,在我国,具有CCR5Δ32纯合突变的情况极为罕见。如果能够解决以上困难艾滋病症状,那么HSCT必须是一个非常有前途的策略。

4.基因编辑

基因编辑技术的飞速发展使其成为治疗艾滋病的重要手段。目前,艾滋病基因治疗的研究主要集中在体外或非人类灵长类动物上,而且很少有人类试验。

最近,徐等人。报道了世界上第一个通过基因编辑技术敲除人类造血干细胞CCR5基因并将其返回给患有急性淋巴细胞白血病的AIDS患者的研究。该研究使用先前优化的CRISPR / Cas9基因编辑造血干细胞技术,实现了CCR5基因对供体CD34 +造血干细胞的1 7. 8%敲除效率。移植后19个月的随访期间,患者的白血病完全缓解,供体型细胞完全镶嵌,骨髓细胞基因组继续进行[CC1]至CCR5基因编辑。通过移植后多个骨髓样本的全基因组分析,未发现脱靶效应和相关的基因编辑副作用。研究表明,患者停止ART后4周,外周血HIV-1 RNA负荷从检测反弹,低于3×107拷贝/ ml,但在移植后19个月,检测外周血样本发现HIV-1病毒吞噬能力没有改变(仍为CCR5吞噬能力)。

该研究为进一步改善基因编辑技术的使用和治疗艾滋病提供了重要的参考和指导。但是在基因编辑研究中,应特别注意伦理问题。

摘要

“柏林患者”和“伦敦患者”的例子表明,艾滋病的功能治疗并非遥不可及。尽管要克服艾滋病还有很长的路要走,但人们相信在不久的将来将实现革命性的突破。

本文出自 防艾网 ,原文链接:https://www.hiv-aids.cn/news/4619.html 。如若转载请注明出处。

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